受體酪氨酸激酶c-MET（以下簡(jiǎn)稱(chēng)MET）功能障礙已被證實(shí)是腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。與許多其他原癌基因相比，MET的顯著特點(diǎn)是三種不同類(lèi)型的基因突變可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，包括擴(kuò)增、突變和融合。隨著MET驅(qū)動(dòng)突變癌癥診斷和治療的快速發(fā)展 目前卡馬替尼老撾版本已經(jīng)上市了價(jià)格在3300一盒，微信咨詢(xún)世界藥林：（18106505546） NatureReviewsClinicalOncology發(fā)表了有關(guān)MET基因的綜述文章，系統(tǒng)闡述了MET驅(qū)動(dòng)突變癌癥的臨床特征、診斷策略和靶向治療方案

1.MET擴(kuò)增 MET擴(kuò)增是MET拷貝數(shù)擴(kuò)增，包括整體染色體重復(fù)和局部區(qū)域基因重復(fù)。整體染色體重復(fù)意味著多體性腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)多個(gè)7號(hào)染色體，多倍體不能作為生物學(xué)中的驅(qū)動(dòng)基因。擴(kuò)增是局部或區(qū)域基因的復(fù)制，斷裂-融合-橋接機(jī)制是基因擴(kuò)增的主要原因。與多倍體相比，MET擴(kuò)增可能作為驅(qū)動(dòng)基因，也是EGFR-TKI耐藥的主要機(jī)制之一。MET基因拷貝數(shù)是一個(gè)連續(xù)變量，陽(yáng)性閾值的定義會(huì)影響發(fā)病率、與其他基因型亞型的重疊以及作為MET抑制劑反應(yīng)預(yù)測(cè)因子的能力。MET擴(kuò)增的診斷、臨床特征和治療如下所述。

|ET擴(kuò)增檢測(cè) MET擴(kuò)增可以使用多種技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，包括熒光原位雜交(FISH)、定量實(shí)時(shí)PCR(qRT-PCR)和新一代測(cè)序(NGS)（見(jiàn)圖1）。 熒光原位雜交（FISH） FISH是一種常用的檢測(cè)技術(shù)。其基本原理是利用熒光團(tuán)偶聯(lián)的標(biāo)記DNA探針來(lái)識(shí)別特定序列的基因組區(qū)域。它常用于福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織標(biāo)本的檢測(cè)。。當(dāng)待檢測(cè)的基因組序列接觸到熒光標(biāo)記探針時(shí)，就會(huì)發(fā)出相應(yīng)顏色的熒光。熒光信號(hào)的數(shù)量代表基因的拷貝數(shù)。

通過(guò)FISH檢測(cè)MET擴(kuò)增的主要方法有兩種。第一種方法直接測(cè)定MET基因拷貝數(shù)(GCN)。目前臨床研究中應(yīng)用最廣泛的是Cappuzzo標(biāo)準(zhǔn)，即每個(gè)細(xì)胞內(nèi)平均有5個(gè)及以上MET基因拷貝數(shù)（METGCN≥5）即可視為MET擴(kuò)增，也有學(xué)者建議將平均拷貝數(shù)視為MET擴(kuò)增。數(shù)量≥6甚至15個(gè)個(gè)體能力被定義為MET放大。不幸的是，這種通過(guò)拷貝數(shù)確定擴(kuò)增的方法無(wú)法區(qū)分多倍體和局部擴(kuò)增。第二種方法采用MET/CEP7≥2.0作為MET擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)，這是目前最廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者還根據(jù)MET/CEP7值將擴(kuò)增程度分為三組：低擴(kuò)增組（1.8-2.2）、中擴(kuò)增組（2.2-5）和高擴(kuò)增組（≥5）。

新一代測(cè)序(NGS) 與適用于FISH的標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)似，對(duì)于MET擴(kuò)增的單一定義尚未達(dá)成共識(shí)。目前大多數(shù)平臺(tái)采用的是readlength（讀取深度）測(cè)量方法，該方法是根據(jù)read深度的信號(hào)與樣本中染色體片段的拷貝數(shù)成正比的原理，利用一些生物信息學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算的。然而，在敏感性和特異性方面仍存在一定的局限性。一些平臺(tái)還將使用同一患者的良性組織或血液樣本作為對(duì)照，以進(jìn)一步提高靈敏度。NGS的優(yōu)勢(shì)在于，除了能夠同時(shí)評(píng)估數(shù)百個(gè)基因的變異之外，它還具有高分辨率以及能夠從許多復(fù)制染色體中識(shí)別局部基因擴(kuò)增的能力。臨床實(shí)踐中有兩種基于NGS的檢測(cè)方法：基于擴(kuò)增子的NGS和基于捕獲的NGS技術(shù)

初級(jí)MET擴(kuò)增 已在多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性MET擴(kuò)增。根據(jù)癌癥基因組計(jì)劃（TCGA）和cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)提供的數(shù)據(jù)，MET擴(kuò)增在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中更為典型，檢出率約為<1-5%；胃癌中約<1-10%；約2-4%的結(jié)腸癌（CRC）、約13%的I型腎乳頭狀癌（PRCC）和約3%的II型腎乳頭狀癌檢測(cè)到MET擴(kuò)增，食管癌和肝細(xì)胞癌檢出率較低癌。MET擴(kuò)增意味著許多惡性腫瘤的預(yù)后不良。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC細(xì)胞中MET擴(kuò)增程度越高，腫瘤對(duì)MET驅(qū)動(dòng)的依賴(lài)性越強(qiáng)。高M(jìn)ET擴(kuò)增（MET/CEP7≥5，F(xiàn)ISH法）的NSCLC患者很少有其他癌基因的驅(qū)動(dòng)改變（如EGFR突變或ALK融合），而低MET擴(kuò)增的患者（MET/CEP7≥1.8，≤2.2，F(xiàn)ISH法）和中度擴(kuò)增（MET/CEP7>2.2，<5，F(xiàn)ISH法），較多患者有其他驅(qū)動(dòng)基因改變（MET高、中、低擴(kuò)增結(jié)合其他驅(qū)動(dòng)基因），改變比例為0%，分別為52%、50%）